[김우재의 보통과학자] RNA 치료제의 부상과 우연한 인본주의 (2022.03.04)

[김우재의 보통과학자] RNA 치료제의 부상과 우연한 인본주의 (daum.net)

[김우재의 보통과학자] RNA 치료제의 부상과 우연한 인본주의

[김우재의 보통과학자] RNA 치료제의 부상과 우연한 인본주의

RNA 치료제에 투자하는 거대제약사의 행렬

코로나19는 인류에게 큰 불행을 가져왔지만, 몇몇 거대제약사에겐 행운이었다. 지난 달 발표된 화이자의 3분기 코로나19 백신 매출액은 약 15조원이다. 삼성전자의 3분기 매출이 약 74조원이었다. 모더나는 이보다 낮은 매출을 기록했지만 약 5조원을 상회한다. 10년전만 해도 과연 매출을 낼 수 있을지 의심되던 생명공학기업 모더나는 현재 시가총액 2천억 달러, 한화로 250조원에 이르는 괴물기업으로 성장했다.

삼성의 시총은 세계 15위로 약 730조~770조원 안팎 규모로 알려져 있다. 코로나19 백신의 효과는 6개월 정도 지속되는 것으로 판명되었고, 부스터샷 없이는 백신의 효과가 지속되지 않는다는 점도 이젠 확실해졌다. 이유는 알 수 없지만, 상당수의 한국인은 싼 값에 제공되는 아스트라제네카 백신보다 화이자의 메신저리보핵산(mRNA) 백신을 훨씬 더 신뢰한다.  2022년 상반기에도 국산백신의 상용화가 불투명한 지금, 화이자와 모더나는 국내는 물론 전세계에서 꾸준히 매출을 올릴 것임에 틀림없다.

코로나19는 RNA를 바라보는 거대제약사의 관점을 완전히 뒤바꿔놓았다. 코로나19 mRNA 백신의 대성공으로 올해 1분기에만 RNA로 질병치료를 연구하는 스타트업에 약 5천억원이 투자되었고, RNA 치료제 임상시험도 4년 전에 비해 3배 가까이 증가했다. 사실 RNA 기반 치료제 시장은 코로나19 mRNA 백신이 등장하기 이전부터 조용히 성장하고 있던 분야다. 특히 2016년 안티센스 올리고 뉴클레오티드 (ASO) 기술을 바탕으로 개발된 미국 아이오니스사의 척수성 근위축증 치료제 스핀라자가 2016년 FDA의 허가를 받으면서, RNA 기반 치료제 시장은 매년 꾸준히 성장중이었다. 스핀라자의 경우 2017년에만 약 1조원에 가까운 매출을 올린 것으로 알려졌고, 거대제약사들은 RNA 치료제로도 얼마든지 블록버스터 신약 개발이 가능하다는 확신을 갖게 되었다. 게다가 스피란자를 개발한 아이오니스사는 RNA 기반 치료제 기술로 희귀유전병을 치료하겠다는 인본주의적인 목표를 가진 회사다.

미국의 아이오니스사가 2016년 FDA의 허가를 얻은 근 위축증 치료제 스피란자는 희귀성 유전병을 치료하는데 RNA가 사용될 수 있음을 알리는 신호탄이 되었다

이뿐만이 아니다. 미국의 앨나이람은 RNAi(RNA간섭)라 불리는 기술을 이용해서 2016년 미국식품의약국(FDA) 승인 신약 온파트로 (시약성분명 파티시란)를 출시했는데, 온파트로는 희귀 신경 손상 질환의 일종인 유전성 ATTR 아밀로이드증을 표적으로 개발되었다. 유전성 ATTR 아밀로이드증은 TTR이라는 유전자의 돌연변이로 발생하는 희귀 질환인데, 변이된 TTR 단백질의 축적으로 심근계 질환을 일으키는 것으로 알려져 있다.

놀라운 사실은 이 질환을 앓고 있는 환자가 전세계에 단 5만 명에 불과하다는 것이다. 이익만을 추구하는 기업이라면 불가능한 개발방식인지 모른다. RNA치료제는 2020년 기준으로 약 500개 이상의 신약 파이프라인(기업에서 연구개발 중인 신약개발 프로젝트)이 존재하며 미국이 압도적으로 많은 수의 임상시험을 시행 중인 것으로 알려져있다. 미국을 이어 RNA 치료제 시장을 주도하는 국가는 독일이며, 캐나다, 영국, 프랑스, 스페인 등이 그 뒤를 이었고, 한국은 12위를 차지하고 있다. RNA 기반 치료제는 이제 거부할 수 없는 흐름이며, 신약개발의 패러다임을 바꾸게 될 것이다.

RNA 기반 치료제의 종류

RNA는 생명의 탄생부터 존재한 물질이다. 최초의 생명은 RNA였을 가능성이 높다. 세포가 살아가기 위해 필요한 여러 생리반응에는 RNA가 구조물, 매개자, 정보전달자 등의 기능으로 참여한다. DNA의 정보가 전사되는 물질도 RNA고, 바로 그 정보를 가진 전령RNA (mRNA)를 주형으로 단백질을 번역하는 데에도 RNA가 사용된다. 미르라 불리는 꼬마RNA의 발견으로, 이제 우리는 RNA가 유전자 정보흐름의 다양한 단계를 미세하게 조절하는 조율자임을 알고 있다.

만약 세포와 인체에 무리가 가지 않는 방식으로 다양한 서열의 RNA를 세포 안에 주입할 수만 있다면, DNA의 유전자 정보를 굳이 바꾸지 않더라도 세포내 단백질의 활성을 조절할 수 있게 된다. 유전자 정보 흐름의 어느 단계를 표적으로 하느냐에 따라 세포내 단백질의 양을 조절할 수도 있고, 아예 새로운 단백질을 만들어내거나, 존재하던 단백질을 모조리 없애버릴 수도 있다. 코로나19 mRNA 백신은, 코로나19 바이러스의 스파이크 단백질 정보를 코딩하고 있는 mRNA를 인체의 세포에 주입해서, 우리 몸의 세포들이 원래 우리 몸 속에 존재하지 않는 코로나19 바이러스의 단백질을 만들어낼 수 있게 만든 것이다. 

RNA 기반 치료제는 기존에 알려져 있는 세포내 유전자 정보의 흐름을 따라 다양한 과정에 적용될 수 있다. 출처 Dammes, N., & Peer, D. (2020). Paving the road for RNA therapeutics/약리학 경향(Trends in Pharmacological Sciences) 제공

RNA 기반 치료제는 바로 세포 안에서 RNA가 사용되는 그 방식에 따라 구분할 수 있다. 그 첫 번째가 바로 mRNA 방식의 치료제다. 이미 살펴본 것처럼, 코로나19 mRNA 백신은 DNA의 정보가 단백질로 전달되는 과정에서 핵산의 정보가 아미노산으로 전달될 때 중요한 역할을 담당하는 전령RNA의 기능을 활용하는 것이다. 코로나19 백신의 경우 바이러스의 단백질을 세포에서 만들어내, 우리 몸의 면역계가 이 단백질에 대한 면역반응을 일으키게 된다. 하지만 mRNA에 담을 수 있는 정보는 무한하다. 만약 인류가 원하기만 한다면, 우리 몸에 다른 종의 단백질을 발현시키는 일도 이젠 얼마든지 가능하다. DNA 상의 유전정보를 바꾸지 않은채, 원하는 단백질을 우리 몸 속에 발현시키는 일이 가능해졌다는 의미는 엄청난 것이다. 유전자조작식품에 대한 대규모의 반대시위가 불과 10~20년전 한국사회를 뒤흔들었음을 생각해보면 더더욱 그렇다.

두 번째 종류의 RNA 기반 치료제는 이미 살펴본 스핀라자에 사용된 안티센스 올리고뉴클리오티드 기술(ASO)이다. ASO는 mRNA의 염기서열과 상보적인 염기서열로 만들어지며, 이렇게 만들어진 ASO는 세포내에서 표적으로 하는 mRNA와 이중나선을 만들어 해당 mRNA의 번역과정을 방해하고, 결국 해당 mRNA가 코딩하고 있는 단백질의 생산을 억제한다. 스핀라자는 질병과 연관된 단백질의 mRNA에 달라붙어 변이단백질의 생산과정에 변화를 일으킴으로써, 질병의 진행을 막고, 지속적으로 복용하면 질병을 치료하게 되는 것이다.

세 번째 종류의 RNA 기반 치료제는 앨나이람사가 출시한 온파트로에 사용된 RNAi다. ASO가 mRNA의 어느 서열이라도 표적으로 사용해 번역과정을 인위적으로 방해하는 작동방식이라면, RNAi는 이미 잘 밝혀진 진핵세포의 유전자 발현 조절 기제를 사용해서, 표적 mRNA의 발현을 조절하는 기술이다. 이미 노벨상을 수상한 꼬마RNA인 siRNA(짧은 간섭RNA) 또는 실제로 우리 유전체에서 다량으로 발현하는 미르, 즉 miRNA(마이크로RNA)를 이용하면 우리가 표적으로 하는 그 어떤 mRNA라도 발현을 조절할 수 있다. RNAi는 siRNA나 miRNA를 모방한 형태의 RNA를 제작해서, 우리 몸의 세포들이 유전자 발현을 조절하기 위해 사용하는 도구들을 역이용하는 기술이라고 말할 수 있다. 

네 번째 종류의 RNA 기반 치료제는 RNA압타머(RNA로 이뤄진 핵산물질로 바이러스 같은 다양한 표적에 결합)로, RNA의 유전자 서열정보가 아니라 RNA의 3차원 구조를 이용해 신약을 개발하는 방식이다. RNA는 유전자 정보를 전달하는 기능 외에도, 리보솜처럼 단백질 생산공장을 만드는 구조물로도 사용되는데, 이는 RNA가 이리저리 접혀서 3차원 구조를 만들 수 있기 때문이다. 압타머는 바로 이런 RNA의 성질을 이용해서 마치 항체처럼 작동하는 짧은 단일 가닥 RNA를 만들어, 원하는 표적단백질의 기능을 조절하는 기술이다. mRNA나 RNAi에 사용되는 RNA가 불안정한 것과는 달리, 압타머는 RNA의 구조적 성질을 모방한 만큼, 매우 높은 안정성을 보여주며 일단 원하는 압타머를 선별한 이후엔 매우 쉽고 빠르게 약을 제조할 수 있다는 특징이 있다. 국내에서는 압타머 사이언스가 이 분야를 외길로 걸어, 최근 뛰어난 성과를 보이고 있다.

다섯 번째로 saRNA(작은 활성화RNA)가 있다. siRNA가 표적 mRNA의 발현을 억제한다면, saRNA는 표적 유전자의 DNA 프로모터 부위에 달라붙어 유전자의 전사를 증가시키는 것으로 알려져있다. saRNA는 그 존재가 알려진지 겨우 3년도 안된 최신기술로 현재 간암 환자에서 발현이 저하된 CEBPA 유전자를 활성화시키기 위한 임상시험이 진행되고 있다.

마지막으로 소개해야할 RNA 기반 치료제는 흔히 3세대 유전자 편집 기술로 알려진 크리스퍼 유전자 가위(CRISPR-Cas9)에 꼭 필요한 가이드RNA, 즉 sgRNA(하위 유전체RNA)다. 유전자가위를 사용하는 유전체 편집 기술의 핵심 중 하나는 원하는 유전체 부위를 인식하기 위해 sgRNA가 필요하다는 사실이다. 희귀 유전성 질환을 mRNA나 RNAi 기술로 치료하기 위해서는 지속적으로 약을 복용해야 한다는 단점이 있다. 하지만 유전체 편집 기술을 사용하면, 희귀성 유전질환을 앓는 환자의 세포들의 유전체를 편집해 지속적인 치료 없이 단 한번에 유전병을 치료할 수 있게 된다. 이를 위한 여러가지 임상시험이 진행되고 있는데, 코로나19 백신의 성공 이후 상당수의 기업들이 유전자가위에 필요한 Cas9 단백질과 sgRNA를 모두 RNA의 형태로 세포내에 주입하는 것을 고려하고 있다. 그리고 윤리적 논란을 피하기 위해서, 환자의 조직을 채취해서 유전체를 변형한 후, 이렇게 변현된 세포를 다시 환자에게 주입하는 방식이 현실적 대안으로 떠오르고 있다. 

우연히 얻은 인본주의 - 암에서 유전병과 감염병으로

RNA 기반 신약개발 시장은 빠르게 증가하고 있다. 이런 흐름에 가속도를 붙인건 당연히 코로나19 mRNA 백신의 대성공이었다. 엄청난 자본이 움직이는 제약시장에서, 하나의 파이프라인이 성공했다는건 유사한 파이프라인들도 성공할 가능성이 크다는 의미로 받아들여진다. 지난 25년간 지지부진하며 발전하던 RNA 기반 치료제 시장에서 그나마 거대제약사들이 관심을 가지고 투자했던 분야는 암 치료제였다.

실제로 2015년 임상시험 중이던 mRNA 백신 8건 중 7건은 암에 관련된 파이프라인이었고 단 1건만이 감염병이었다. 이런 추세는 2020년을 기점으로 완전히 역전된다. 현재 임상시험 중인 mRNA 백신 21건 중 14건이 감염병이고, 암은 5건 뿐이다. 최근 미국 연구진은 원숭이 실험을 통해 mRNA 백신으로 에이즈 감염 위험을 획기적으로 낮출 수 있다고 보고했다. 진드기에 의해 감염되는 라임병도 mRNA 백신으로 예방할 수 있다는 결과가 나왔다. mRNA 백신은 이론적으로 인류를 감염시키는 모든 세균과 바이러스에 대한 백신을 만들 수 있는 기술이다. 전세계 정부가 힘을 합쳐, 이 기술의 특허를 사들이고 생산공장을 세워 함께 감염병에 대처해야 하는 이유다.

거대제약사들은 mRNA로 암치료제를 개발하려 했지만, mRNA 치료제는 감염병 백신에서 가장 놀라운 효과를 보였고, 또한 시장에서도 성공하는 기염을 토했다. 이제 mRNA 백신개발의 축은 암에서 감염병으로 자연스럽게 넘어갔다. 인본주의를 강요해서가 아니라, 시장의 질서를 따라 그렇게 된 것이다. RNA치료제 개발 현황. 한국바이오협회 제공

거대제약사들이 암이 아니라 감염병을 표적으로 mRNA 백신을 개발하고 있다는건 고무적인 일이다. 하지만 이런 변화를 제약사들의 인본주의로 받아들여선 안된다. 우리가 mRNA 백신의 개발사에서 배워야할 교훈 중 하나는, 민간의 거대제약사는 철저히 이익에 따라 움직인다는 냉엄한 현실이다. 거대제약사가 감염병 백신의 개발에 나서는 이유는, 감염병이 돈이 된다는 사실을 알게 되었기 때문이다. 만약 다시 감염병이 돈이 되지 않게 되면, 그들은 RNA 치료제라는 기술로 백신을 개발하려 하지 않을 것이다. 

RNA 기반 치료제 기술의 파이프라인이 대부분 희귀성 유전병에 몰려 있는 것도 인본주의로부터 나온 결과가 아니다. 희귀성 유전질환이 RNA를 이용한 치료에 가장 효과적인 시험대가 될 수 있기 때문에 대부분의 임상시험이 희귀성 유전질환에 몰려 있는 것이다. RNA 기반 치료제의 대부분은 우리 유전정보를 간직한 DNA의 복사품인 RNA의 특성을 이용한다. RNA에는 유전정보가 담겨 있으며, 이 유전정보의 흐름을 유전적으로 조절하기 위해 RNA라는 분자를 사용하는 셈이다. 따라서, 유전자에 돌연변이가 생겨 나타나는 희귀성 유전질환이야말로 RNA 기반 치료제를 시험하는데 안성맞춤인 질병이다. 원인이 분명히 유전적이고, 그 유전적 원인을 DNA의 염기서열 정보로 간단하게 환원시킬 수 있기 때문이다.

만약 희귀성 유전질환에서 RNA 기반 치료제가 잘 작동한다면, 거대제약사들은 시장논리에 따라 자연스럽게 암을 표적으로 하는 치료제 개발에 나서게 될 것이다. 당연한 일이다. 희귀성 유전질환은 시장이 아주 작고, 암은 크기 때문이다. 이미 잘 알려진 유전자 돌연변이로 발생하는 암 치료에 RNA 기반 치료제 파이프라인이 몰리고 있는 이유도 바로 그 때문이다. 아마 거대제약사들은 빠르게 단일 유전자의 변이로 발생하는 모든 암의 치료제를 개발하려 들 것이다. 원인이 복잡하고 복합 유전자에 의해 발생하는 암의 경우, RNA 기반 치료제의 표적으로 선정되지 않을 가능성이 크다. 모두 시장의 논리 때문이다.

RNA 기반 치료제는 지난 반세기 동안 여러 보통과학자들의 기여로 완성된 기술이다. 현실적으로는 그 기술이 여러 제약사의 특허로 이루어져 있지만, 인류 보편의 상식으로 그 기술은 인류 모두의 것이라고 말할 수 있다. 만약 그 물질이 유전정보의 흐름을 조율하는 RNA 핵산이 아니었다면, 제약사들은 결코 희귀성 유전질환이나 감염병 치료제 개발에 나서지 않았을 것이다. 거대제약사들이 쳐다보지도 않던 백신과 희귀성 유전병에 관심을 갖게 된건, RNA라는 물질이 지닌 특성 때문이지 그들이 인본주의적 가치를 찾아나섰기 때문이 아니다.

mRNA 백신의 개발은 우연한 인본주의의 결과다. 따라서 각국 정부가 앞으로 이 기술의 사회적 사용을 위해 해야할 일도 자명하다. 우리는 단계적으로 RNA 치료 기술을 공공으로 이전해야 한다. 혁신을 가로막지 않는 수준에서 각국 정부가 할 일이 있다. 인본주의적 노력은 바로 그런 정책에 집중되어야 한다. 기업들에게 왜 그렇게 탐욕적이냐고 욕해봐야, 변하는건 아무 것도 없다. 설사 뭔가 달라진다 해도, 기업은 다시 탐욕을 따를 것이다. 인본주의를 현명하게 사용하기 위해서는, 반드시 과학적 세밀함과 현명함이 동원되어야 한다. 그것이 RNA 치료제의 역사와 현실이 우리에게 주는 교훈이다. 

글=김우재 동아사이언스 2021.12.16

※ 필자소개 

김우재 어린 시절부터 꿀벌, 개미 등에 관심이 많았다. 생물학과에 진학했지만 간절히 원하던 동물행동학자의 길을 자의 반 타의 반으로 포기하고 바이러스학을 전공해 박사학위를 받았다. 이후 박사후연구원으로 미국에서 초파리의 행동유전학을 연구했다. 초파리 수컷의 교미시간이 환경에 따라 어떻게 변하는지를 신경회로의 관점에서 연구하고 있다. 모두가 무시하는 이 기초연구가 인간의 시간인지를 이해하는데 도움이 될 것이라고 주장하고 다닌다. 과학자가 되는 새로운 방식의 플랫폼, 타운랩을 준비 중이다. 최근 초파리 유전학자가 바라보는 사회에 대한 책 《플라이룸》을 썼다.

/ 2022.03.04 옮겨 적음